Како статини стварно раде објашњава зашто не раде стварно

Source: http://people.csail.mit.edu/seneff/why_statins_dont_really_work.html

Степхани Сенефф (Stephanie Seneff)

seneff@csail.mit.edu

11. март 2011

1. Представљање

Индустрија статина уживала је у тридесетогодишњем расту профита, јер проналазе све више начина да оправдају проширење дефиниције сегмента популације који се квалификује за терапију статинима. Велике, плацебо контролисане студије су пружиле доказе да статини могу значајно смањити учесталост срчаног удара. Висок серумски холестерол је у корелацији са срчаним обољењима, а статини, ометајући способност тела да синтетизују холестерол, су изузетно ефикасни у снижавању броја. Болест срца је узрок смрти број један у САД-у и, све више, широм света. Шта није у реду са статинима?

Предвиђам да ће се престати са употребом статина, и то ће бити тешко слетање. Тхалидомид катастрофа из 1950-их и фијаско хормонске терапије деведесетих блиједи ће у поређењу са драматичним успоном и падом индустрије статина. Видим да се плима полако окреће и верујем да ће се на крају претворити у плимни талас, али дезинформације су изузетно упорне, тако да може потрајати годинама.

Већину свог времена провео сам последњих неколико година у проучавању литературе о метаболизму, дијабетесу, болестима срца, Алцхајмеровој и статинској терапији. До сада сам, поред објављивања есеја на вебу, заједно са сарадницима, објавио два часописа о метаболизму, дијабетесу и срчаним болестима (Сенефф1 ет ал., 2011) и Алзхеимерову болест (Сенефф2 ет ал., 2011). Још два чланка, која се односе на кључну улогу за холестерол сулфат у метаболизму, тренутно се разматрају (Сенефф3 ет ал., Сенефф4 ет ал.). Био сам вођен потребом да схватим како лек који омета синтезу холестерола, хранљиве материје која је неопходна за људски живот, може имати позитиван утицај на здравље. Коначно сам награђен са објашњењем за очигледну позитивну корист статина за које могу вјеровати, али онај који чврсто одбацује идеју да статини штите. У ствари, ја ћу тврдити да се нико не може квалификовати за терапију статинима и да се статински лекови најбоље могу описати као токсини.

2. Холестерол и статини

Желео бих почети преиспитивањем тврдње да статини смањују учесталост срчаног удара за трећину. Шта то тачно значи? Мета студија која је анализирала седам испитивања лекова, укључујући укупно 42.848 пацијената, у распону од три до пет година, показала је 29% мањи ризик од великог срчаног догађаја (Тхавендиранатхан ет ал., 2006). Али зато што су срчани удари били ријетки у овој групи, то се у апсолутном смислу преводи као 60 пацијената који би требали бити третирани у просјеку 4,3 године како би заштитили једног од њих од једног срчаног удара. Међутим, у суштини сви ће искусити повећану крхкост и ментални пад, тему о којој ћу се касније детаљније вратити у овом есеју.

Утицај штете због митологије статина против холестерола сеже далеко изван оних који заправо конзумирају таблете статина. Холестерола је демонизована од стране индустрије статина, и као последица тога, Американци су се условили да избегавају све намирнице које садрже холестерол. Ово је озбиљна грешка, јер ставља много већи терет на тело да синтетише довољан холестерол да би подржао потребе тела, и лишава нас неколико есенцијалних нутријената. Болан сам кад гледам како неко отвара јаје и избацује жуманце јер садржи “превише” холестерола. Јаја су веома здрава храна, али жумањак садржи све важне хранљиве материје. На крају крајева, жуманце је оно што омогућава ембриону пилића да сазри у пилетину. Американци тренутно доживљавају широко распрострањене недостатке у неколико кључних хранљивих материја које обилују намирницама које садрже холестерол, као што су холин, цинк, ниацин, витамин А и витамин Д.

Холестерол је изузетан супстанца, без којих сви ће умрети. Постоје три препознатљива фактора који дају животињама предност у односу на биљке: а нервног система, мобилност, и холестерол. Холестерол, одсутни из биљака, је кључни молекул који омогућује животиње да имају мобилност и нервни систем. Холестерол има јединствене хемијске особине које се експлоатишу у двослоја липидних које окружују све животињске ћелије: ас холестерола су повећани, мембрана флуидност смањена, до одређеног критичне концентрације, након чега холестерол почиње да повећају флуидност (Хаинес 2001). Животињске ћелије искористи ову имовину велику предност у организовању транспорта јона, који је неопходан и за мобилност и сигнала транспорта нерва. Анимал ћелијске мембране се попуњавају са великим бројем специјализованих региона острва прикладно зове липидне сплавове. Холестерол окупља у високим концентрацијама у липидни сплав, омогућавајући јони да слободно тече кроз ове ограниченим регионима. Холестерол служи кључну улогу у не-липидни сплав регионима и, спречавајући мале наелектрисаних јона, претежно натријум (Na+) и калијума (К+), цури кроз ћелијске мембране. У одсуству холестерола, ћелије би требало да потроши много више енергије повлачење ових процуреле јона назад кроз мембрану против концентрационог градијента.

Поред ове битне улоге у транспорту јона, холестерол је претеча витамина Д3, полних хормона, естрогена, прогестерона и тестостерона, као и стероидних хормона као што је кортизол. Холестерол је апсолутно неопходан за ћелијске мембране свих наших ћелија, где штити ћелију не само од цурења јона, већ и од оксидационог оштећења мембранских масти. Док мозак садржи само 2% тјелесне тежине, у њему се налази 25% колестерола у тијелу. Холестерол је виталан за мозак за транспорт нервних сигнала на синапси и кроз дуге аксоне који комуницирају с једне стране мозга на другу. Холестерол сулфат игра важну улогу у метаболизму масти преко жучне киселине, као и код имунске одбране од инвазије патогених организама.

Статински лијекови инхибирају дјеловање ензима, HMG  коензим А редуктазе, који катализира рани корак у 25-ступањском процесу који производи холестерол. Овај корак је такође рани корак у синтези бројних других моћних биолошких супстанци које су укључене у процесе станичне регулације и антиоксидативних ефеката. Један од њих је коензим Q10, присутан у највећој концентрацији у срцу, који игра важну улогу у производњи митохондријске енергије и делује као снажан антиоксидант (Готтлиеб ет ал., 2000). Статини такође интерферирају са механизмима сигнализације ћелија посредованих такозваним G-протеинима, који оркестрирају комплексне метаболичке одговоре на стресне услове. Још једна битна супстанца чија је синтеза блокирана је долицхол, који игра кључну улогу у ендоплазматском ретикулуму. Не можемо почети да замишљамо који различити ефекти свих ових поремећаја, због интерференције са HMG  коензимом А редуктазом, могу имати на способност ћелије да функционише.

3. LDL, HDL и фруктоза

Наши лекари су нас обучили да бринемо о повишеним серумским нивоима липопротеина ниске густине (LDL) у односу на срчане болести. LDL није тип холестерола, већ се може посматрати као контејнер који преноси масноће, холестерол, витамин Д и антиоксиданте растворљиве у мастима на сва ткива у телу. Пошто нису растворљиви у води, ови хранљиви састојци морају бити упаковани и транспортовани унутар LDL честица у крвотоку. Ако ометате производњу LDL-а, смањит ћете биорасположивост свих ових храњивих твари у станице вашег тијела.

Спољна љуска LDL честице састоји се углавном од липопротеина и холестерола. Липопротеини садрже протеине на спољашњој страни љуске и липиде (масти) у унутрашњем слоју. Ако спољашња љуска има недостатак холестерола, масти у липопротеинима постају све рањивије на напад кисеоника, који је увек присутан у крвотоку. LDL честице садрже и посебан протеин назван “apoB” који омогућава да LDL испоручује своју робу у ћелије у потреби. АпоБ је подложан нападима глукозе и других шећера у крви, посебно фруктозе. Дијабетес доводи до повећане концентрације шећера у крви, што додатно компромитује LDL честице, гутањем апоБ. Оксидоване и глициране LDL честице постају мање ефикасне у испоруци садржаја у ћелије. Тако се они задржавају дуже у крвотоку, а измерени ниво LDL у серуму расте.

Горе од тога, некада LDL честице су коначно достављен њихов садржај, они постају “мале густе LDL честице,” Ремнантс који ће обично бити враћени у јетру да се оборио и рециклирају. Али приложени шећер омета овај процес такође, тако да задатак разбијање их Претпоставља умјесто макрофага у зиду артерије и другде у телу, кроз јединствени операцију сакупљача. Макрофага су посебно обучени да извуче холестерол из оштећених LDL честица и убаците га у HDL честице. Мале густе LDL честице постати заробљен у зиду артерије, тако да се макрофаги могу да спасу и рециклирати њихов садржај, а то је основни извор атеросклерозе. HDL честице су такозвани “добар холестерол, Мање холестерола је повезана са повећаним ризиком.Тако да макрофага у плака се заправо обавља веома корисну улогу у повећању износа HDL холестерола и смањења количине мале густе LDL.

LDL честице се производе у јетри, која синтетише холестерол да би се убацила у њихове шкољке, као иу њихов садржај. Јетра је такође одговорна за разбијање фруктозе и претварање у маст (Цоллисон ет ал., 2009). Фруктоза је десет пута активнија од глукозе у гликацијским протеинима и стога је врло опасна у крвном серуму (Сенефф1 ет ал., 2011). Када једете пуно фруктозе (као што је кукурузни сируп са високим садржајем фруктозе присутан у много прерађене хране и газираних пића), јетра је оптерећена добивањем фруктозе из крви и претварањем у масноћу, и стога не може да задржи са снабдевањем холестеролом. Као што сам рекао раније, масти се не могу безбедно транспортовати ако нема довољно холестерола. Јетра мора да испоручи сву масноћу произведену из фруктозе, тако да производи LDL-честице ниског квалитета, које садрже недовољан заштитни холестерол. Тако ћете завршити са веома лошом ситуацијом у којој су LDL честице посебно рањиве на напад, а нападајући шећери су спремни да учине своју штету.

4. Како статини уништавају мишиће

Европа, посебно У.К., последњих година постала је много заљубљена у статине. САД сада има сумњиву разлику да је једина земља у којој се статини могу набавити без рецепта, а количина конзумирања статина у последњих неколико година порасла је за више од 120% (Валлеи ет ал, 2005). Све више, ортопедске клинике виде пацијенте чији се проблеми могу ријешити једноставним завршетком терапије статинима, о чему свједочи недавни извјештај о три случаја у једној години у једној клиници, од којих су сви имали нормалне нивое креатин киназе, уобичајени показатељ оштећење мишића праћено употребом статина, и сви су “излечени” једноставним заустављањем терапије статинима (Схиам Кумар ет ал., 2008). У ствари, праћење киназе креатина није довољно да осигура да статини не оштећују ваше мишиће (Пхиллипс ет ал., 2002).

Будући да јетра синтетизира већи дио колестерола у станицама, статин терапија увелико утиче на јетру, резултирајући наглим смањењем колестерола који може синтетизирати. Директна последица је да је јетра озбиљно нарушена у својој способности да претвори фруктозу у маст, јер нема начина да безбедно пакује масноћу за транспорт без холестерола (Вила и сар., 2011). Фруктоза се накупља у крвотоку, узрокујући пуно оштећења серумских протеина.

Скелетне мишићне ћелије су озбиљно погођене терапијом статинима. Четири компликација са којима се сада суочавају су: (1) њихове митохондрије су неефикасне због недовољног коензима Q10, (2) њихови ћелијски зидови су подложнији оштећењу оксидације и гликације због повећане концентрације фруктозе у крви, смањеног холестерола у мембранама и смањено снабдевање антиоксидантима, (3) постоји смањење залиха масти као горива због смањења LDL честица, и (4) пресудни јони као што су натријум и калијум цуре кроз њихове мембране, смањујући њихов градијент пуњења. Штавише, улазак глукозе, посредован инсулином, је ограничен да се деси код оних липидних сплавова који су концентрисани у холестеролу. Због исцрпљеног залиха холестерола, има мање липидних сплавова, а то омета унос глукозе. Глукоза и масти су главни извори енергије за мишиће, а оба су угрожена.

Као што сам раније поменуо, статини ометају синтезу коензима Q10 (Лангсјоен и Лангсјоен, 2003), који је високо концентрисан у срцу као и скелетним мишићима, и, у ствари, у свим ћелијама које имају високу брзину метаболизма. Она игра кључну улогу у циклусу лимунске киселине у митохондријима, одговорна је за снабдевање већине енергетских потреба ћелија. Угљени хидрати и масти се разлажу у присуству кисеоника да би се произвела вода и угљен диоксид као нуспроизводи. Енергетска валута која се производи је аденозин трифосфат (ATP), и она постаје озбиљно осиромашена у мишићним ћелијама као последица смањене понуде коензима Q10.

Мишићне ћелије имају потенцијални излаз, користећи алтернативни извор горива, који не укључује митохондрије, не захтева кисеоник, и не захтева инсулин. Оно што је потребно је обиље фруктозе у крви, и на срећу (или нажалост, у зависности од ваше тачке гледишта) оштећење јетре изазвано статином доводи до обиља серумске фруктозе. Кроз анаеробни процес који се одвија у цитоплазми, специјализована мишићна влакна скидају само мало енергије доступне из фруктозе и производе лактат као производ, ослобађајући га назад у крвоток. Они морају обрадити велику количину фруктозе да би произвели довољно енергије за сопствену употребу. Заиста, показало се да статин терапија повећава производњу лактата скелетним мишићима (Пиниеук ет ал, 1996).

Претварање једног молекула фруктозе у лактат даје само два ATP-а, док прерада молекула шећера све до угљен-диоксида и воде у митохондрији даје 38 ATP-а. Другим речима, потребно је 19 пута више супстрата да би се добила еквивалентна количина енергије. Лактат који се накупља у крвотоку је благодет и за срце и за јетру, јер га могу користити као замјенски извор горива, много сигурнију опцију од глукозе или фруктозе. Лактат је заправо изузетно здраво гориво, растворљиво у води, као шећер, али не и средство за глицирање.

Тако се терет прераде вишка фруктозе пребацује из јетре у мишићне ћелије, а срце се снабдева с пуно лактата, висококвалитетног горива које не доводи до деструктивног оштећења гликацијом. LDL падају, јер јетра не може да издржи уклањање фруктозе, али снабдевање лактатом, гориво које може слободно да путује у крви (не мора да буде упаковано у LDL честице) штеди дан за срце, које би иначе уживале у масноћама које обезбеђују LDL честице. Мислим да је то кључни ефекат терапије статинима која доводи до смањења ризика од срчаног удара: срце је добро снабдевено здравим алтернативним горивом.

Све је то добро и добро, осим што се мишићне ћелије у процесу разбијају. Њихови ћелијски зидови су осиромашени холестеролом, јер је холестерол у тако кратком снабдевању, и њихове деликатне масти су стога осетљиве на оштећења од оксидације. Овај проблем је додатно отежан смањењем коензима К10, моћног антиоксиданта. Мишићне ћелије су енергетски изгладне, због дисфункционалних митохондрија, и покушавају да компензирају прерадом прекомјерне количине и фруктозе и глукозе анаеробно, што узрокује велико оштећење гликације за њихове кључне протеине. Њихове мембране пропуштају ионе, што омета њихову способност да се контрахују, ометају кретање. Они су у суштини херојска жртвована јагњад, спремна да умру како би заштитили срце.

Бол и слабост мишића су широко признати, чак и код индустрије статина, као потенцијални споредни ефекти статинских лекова. Заједно са неколико студената МИТ-а, спроводим студију која показује колико разорни статини могу бити за мишиће и живце који их снабдевају (Лиу ет ал, 2011). Прикупили смо преко 8400 он-лине прегледа лекова које су припремили пацијенти на терапији статинима, и упоредили их са еквивалентним бројем прегледа за широк спектар других лекова. Прегледи за поређење су одабрани тако да се старосна расподела рецензената усклади са оном за прегледе статина. Користили смо меру која израчунава колико је вероватно да ће се речи/фразе које се појављују у две групе прегледа расподелити на начин на који се посматрају да се дистрибуирају, ако су оба сета дошла из истог модела вероватноће. На пример, ако се одређени споредни ефекат појавио стотину пута у једном сету података и само једном у другом, то би био убедљив доказ да је овај споредни ефекат репрезентативан за тај скуп података. Табела 1 показује неколико стања повезаних са мишићним проблемима који су били јако накошени према прегледима статина.

Нуспојаве # Статина pецензије # Не-статина pецензије Ассоциатед P-величина
Грчеви у мишићима 678 193 0.00005
Општа слабост 687 210 0.00006
Слабост мишића 302 45 0.00023
Тешкоће ходање 419 128 0.00044
Губитак мишићне масе 54 5 0,01323
Укоченост 293 166 0,01552
Грчење мишића 136 57 0,01849
Табела 1: Број прегледа у којима су се појавиле фразе повезане са различитим симптомима везаним за мишиће, за прегледе 8400 статина и 8400 не-статинских лекова, заједно са припадајућом п-вредношћу, што указује на вероватноћу да се та дистрибуција десила случајно.

Верујем да је прави разлог зашто статини штите срце од срчаног удара да су мишићне ћелије спремне да направе невероватну жртву ради већег добра. Добро је познато да је вежбање добро за срце, мада људи са срчаним обољењима морају пазити на то да га претерају, пазећи пажљивом линијом између рада мишића и преоптерећења ослабљеног срца. Вјерујем, у ствари, да је разлог вјежбања добар је точно исти разлог зашто су статини добри: опскрбљује срце лактатом, врло здравим горивом које не глицира станичне протеине.

5. Мембрански холестерол и ионски транспорт

Као што сам раније навео, статински лекови ометају способност мишића да се контрахују кроз исцрпљивање мембранског холестерола. (Хаинес, 2001) тврди да је најважнија улога холестерола у станичним мембранама инхибиција цурења малих јона, нарочито натријума (Na+) и калијума (K+). Ова два јона су неопходна за кретање, и заиста, холестерол, који је одсутан у биљкама, је кључни молекул који дозвољава мобилност у животињама, кроз своју јаку контролу над цурењем јона ових молекула кроз ћелијске зидове. Заштита ћелије од цурења јона, холестерол у великој мери смањује количину енергије коју ћелија треба да уложи у чување јона на десној страни мембране.

Постоји распрострањено погрешно схватање да је “млечна ацидоза,” услов који може настати када се мишићи радила до изнемоглости, је због синтезе млечне киселине. Стварни прича је управо супротно: због вишка слома ATP до ADP за производњу енергије да подржи мишићне контракције киселина гомилање је. Када митохондрије не могу пратити потрошњу енергије обнављање ATP, производња лактата постаје апсолутно неопходно да спречи ацидозе (Робергс ет ал., 2004). У случају статинима терапије, прекомерна цурења због недовољног мембране холестерола захтевајувише енергију да исправите, а све док митохондрије се производњом мањеенергије.

У ин витро студијама фосфолипидних мембрана, показало се да уклањање холестерола из мембране доводи до деветнаестоструког повећања брзине цурења калијума кроз мембрану (Хаинес, 2001). Натријум је погођен у мањој мери, али још увек фактор три. Кроз АТP-гатед калијум и натријумске канале, ћелије одржавају јаку неравнотежу преко њихових ћелијских зидова за ове две јоне, са натријумом који се држи ван и калијум се држи унутра. Овај градијент јона је оно што покреће покрет мишића. Када се мембрана исцрпи од холестерола, ћелија мора да сагорева знатно више АТP-а како би се борила против сталног цурења оба јона. Са осиромашеним холестеролом због статина, то је енергија коју нема, јер су митохондрије ослабљене у производњи енергије због смањења коензима-Q10.

Сама контракција мишића узрокује губитак калијума, што додатно компликује проблем цурења који су увели статини, а губитак калијума због контракције значајно доприноси умору мишића. Наравно, мишићи са недовољним холестеролом у мембранама губе калијум још брже. Статини чине мишиће много осетљивијим на ацидозу, и због тога што су њихове митохондрије дисфункционалне и због повећаног цурења јона преко њихових мембрана. Ово је вероватно разлог зашто су спортисти подложнији оштећењу мишића од статина (Меадор и Хуеи, 2010, Синзингер и О’Гради, 2004): њихови мишићи су двоструко изазвани и статинским леком и вежбом.

Експеримент са мишићима солеус пацова ин витро показао је да је лактат који је додат медију био у стању да скоро потпуно поврати силу изгубљену због губитка калијума (Ниелсен ет ал, 2001). Дакле, производња и ослобађање лактата постаје битно када се калијум изгуби у медију. Губитак снаге у мишићима који подржавају зглобове може довести до изненадних неусклађених покрета, пренапрезања зглобова и изазивања артритиса (Брандт ет ал., 2009). У ствари, наше студије о нежељеним ефектима статина показале су веома јаку корелацију са артритисом, као што је приказано у табели.

Док сам свестан студије укључивања мишићни ћелија јонске цурења и статине, студија о црвених крвних зрнацаи тромбоцита показала да постоји значајан пораст Na+-K+ – пумп активности након само месец дана на скромне 10 мг/дл статинима дозирање, са истовремено смањење количине холестерола у мембранама ових ћелија (Лохн ет ал., 2000). Ова повећана активност пумпе (првенствено због мембранске цурења) захтијева додатни АТP и тиме троше додатну енергију.

Мишићна влакна су карактеризирана дуж спектра по степену у којем користе аеробни и анаеробни метаболизам. Мишићна влакна која су најјаче оштећена статинима су она која су специјализована за анаеробни метаболизам (Вествоод и сар., 2005). Ова влакна (Тип IIb) имају веома мало митохондрија, за разлику од обилног снабдевања митохондрија у потпуно аеробним влакнима типа 1А. Претпостављам да је њихова рањивост последица чињенице да носе много већи терет генерисања АТP-а како би потакнули контракцију мишића и произвели обиље лактата, продукта анаеробног метаболизма. Њихов задатак је да енергизирају не само себе већ и неисправна аеробна влакна (због митохондријске дисфункције) и производе довољно лактата како би надокнадили развој ацидозе као посљедица распрострањеног АТP недостатка.

6. Дуготрајна терапија статинима води до оштећења свуда

Статини, онда, полако еродирају мишићне ћелије током времена. Пошто је прошло неколико година, мишићи достижу тачку у којој више не могу да прате у суштини трчање маратона из дана у дан. Мишићи почињу буквално да се распадају, а остаци завршавају у бубрегу, где могу довести до ретког поремећаја, рабдомиолизе, која је често фатална. У ствари, 31 од наших статинских прегледа садржи референце на “рабдомиолизу” насупрот ниједном у компарацији. Поремећај бубрега, честа последица рабдомиолизе, појавио се 26 пута код прегледа статина, за разлику од само четири пута у контролној групи.

Мишићи који умиру на крају откривају живце који их инервирају на токсичне супстанце, што онда доводи до оштећења живаца као што је неуропатија, и, на крају, амиотрофна латерална склероза (ALS), такође позната као Лоу Гехриг-ова болест, веома ретка, ослабљујућа и на крају фатална. болести која је сада у порасту због (вјерујем) до статинских лијекова. Људи са дијагнозом ALS ретко живе после пет година. Седамдесет седам наших статинских прегледа је садржавало референце на ALS, насупрот само 7 у компаративном сету.

Како цурење јона постаје неодрживо, ћелије ће почети да замењују систем калиј/натријум системом заснованим на калцијуму и магнезијуму. Ова два јона су у истим редовима периодног система као натријум/калијум, али напредују једним колоном, што значи да су знатно већи, па им је много теже да случајно исцури. Али то резултира великим калцификацијама зидова артерија, срчаних залисака и самог срчаног мишића. Калцифицирани срчани залисци више не могу правилно функционирати како би спријечили повратни ток, а дијастолна срчана инсуфицијенција је резултат повећане укочености лијеве клијетке. Истраживања су показала да терапија статинима доводи до повећаног ризика за дијастолну срчану инсуфицијенцију (Силвер и сар., 2004, Веант и Смитх, 2005). Срчана инсуфицијенција се појављује 36 пута у нашим подацима о статинском лијеку у односу на само 8 пута у групи за успоредбу.

Једном када мишићи више не могу да прате лактатну опскрбу, јетра и срце ће бити додатно угрожени. Они су сада горе него што су били прије статина, јер лактат више није доступан, а LDL, који би осигурао масти као извор горива, знатно је смањен. Тако да су заглавили у процесу производње шећера као горива, нешто што је сада много опасније него што је некад било, јер су исцрпљени у холестеролу мембране. Улазак глукозе у мишићне ћелије, укључујући срчани мишић, посредован инсулином, оркестриран је да се догоди на липидним сплавовима, где је холестерол високо концентрисан. Мања количина холестерола мембране доводи до мање липидних сплавова, што доводи до смањеног уноса глукозе. Заиста, предложено је да статини повећавају ризик за дијабетес (Голдстеин и Масцителли, 2010, Хагедорн и Арора, 2010). Наши подаци потврђују ову идеју, с тим да је вјероватноћа да се опажене расподјеле референци за дијабетес дешавају случајно само 0,006.

Нуспојаве # Статина рецензије # Не-статина рецензије Ассоциатед Р-величина
Рхабдомиолисис 31 0 0,02177
Оштећење јетре 326 133 0.00285
Дијабетес 185 62 0.00565
ALS 71 7 0.00819
Отказивање срца 36 8 0,04473
Инсуфицијенција бубрега 26 4 0,05145
Артритис 245 120 0,01117
Меморија проблеми 545 353 0,01118
Паркинсонова болест 53 3 0,01135
Неуропатија 133 73 0,04333
Деменција 41 13 0,05598
Табела 2: Бројеви у броју прегледа у којима су се појавили изрази повезани са различитим симптомима који се односе на главне здравствене проблеме, осим проблема са мишићима, за 8400 статина и 8400 прегледа без лијека за статине, заједно са припадајућом п-вриједношћу, што указује на вјероватноћу дистрибуција се могла десити случајно.

7. Статини, Цавеолин и мишићна дистрофија

Липидни сплавови су кључни центри за транспорт супстанци (и хранљивих материја и јона) преко ћелијских мембрана и као ћелијски сигнални домен у суштини свих ћелија сисара. Цавеолае (“мале пећине”) су микродомени унутар липидних сплавова, који су обогаћени супстанцом која се зове цавеолин (Граттон ет ал., 2004). Кавеолину је у последње време посвећена све већа пажња због раширене улоге коју она има у механизмима сигнализације ћелија и транспорта материјала између ћелије и околине (Смарт ет ал., 1999).

Познато је да статини ометају производњу цавеолина, како у ендотелним ћелијама (Ферон ет ал., 2001) тако иу ћелијама срчаног мишића, где се показало да смањују густину цавеолае за 30% (Цалагхан, 2010). Људи који имају неисправан облик цавеолин-3, верзију цавеолина која је присутна у срчаним и скелетним мишићним станицама, развија мишићну дистрофију као посљедицу (Минетти ет ал., 1998). Мишеви пројектовани да имају дефектни цавеолин-3 који су остали у цитоплазми уместо да се вежу за ћелијски зид на липидним сплавовима показали су успоравање раста и парализу њихових ногу (Сунада ет ал., 2001). Цавеолин је кључан за функцију канала срчаних иона, што је, заузврат, кључно за регулацију срчаног откуцаја и заштиту срца од аритмија и срчаног застоја (Магуи ет ал, 2006). У ћелијама глатких мишића артерија, цавеолин је неопходан за стварање калцијумских варница и таласа, који су, пак, неопходни за артеријску контракцију и експанзију, за пумпање крви кроз тело (Таггарт ет ал, 2010).

У експериментима који укључују ограничавање дотока артеријске крви у срце пацова, истраживачи су показали 34% повећање количине цавеолин-3 произведене у срцима пацова, заједно са 27% повећањем тежине леве коморе, што указује на вентрикуларну хипертрофију. То имплицира да срцу треба додатни цавеолин да би се носио са блокираним крвним судовима, док статини ометају способност производње екстра цавеолина (Кикуцхи ет ал., 2005).

8. Статини и мозак

Док мозак није у фокусу овог есеја, не могу одољети споменути важност колестерола у мозгу и доказе о менталном оштећењу који су доступни из наших скупова података. Од статина би се очекивало да имају негативан утицај на мозак, јер, док мозак чини само 2% тјелесне тежине, у њему се налази 25% холестерола. Холестерол је високо концентрисан у мијелинској овојници, која обухвата аксоне који преносе поруке на велике удаљености (Сахер ет ал., 2005). Холестерол такође игра кључну улогу у преносу неуротрансмитера преко синапсе (Тонг ет ал, 2009). Открили смо веома искривљену дистрибуцију фреквенција речи за деменцију, Паркинсонову болест и краткотрајни губитак памћења, при чему су се све то појављивало много чешће у прегледима статина него у прегледима за поређење.

Недавни чланак заснован на доказима (Цабле, 2009) показао је да су корисници дрога статина имали високу учесталост неуролошких поремећаја, посебно неуропатије, парастезије и неуралгије, и чинило се да су под већим ризиком за ослабљујуће неуролошке болести, АLS и Паркинсонову болест. Докази су се заснивали на пажљивом ручном означавању скупа самопријављених података од 351 пацијента. Механизам за такво оштећење може укључивати ометање способности олигодендроцита, специјализованих глијалних ћелија у нервном систему, да доставе довољан холестерол у мијелинску овојницу која окружује аксоне живаца. Генетски модификовани мишеви са дефектним олигодендроцитима показују видљиве патологије у мијелинској овојници која се манифестује као трзање мишића и тремор (Сахер ет ал, 2005). Когнитивно оштећење, губитак памћења, ментална конфузија и депресија такође су били значајно присутни у популацији пацијената Cable’. Дакле, његова анализа 351 нежељених извештаја о лековима је у великој мери била у складу са нашом анализом 8400 извештаја.

9. Користи од холестерола за дуговечност

Широк спектар тешким инвалидитетом са повећаном преваленцом у статина нуспојава разматра све тачку према општим трендом повећања слабост и менталног опадања са дугорочном статинском терапије, оно што се обично повезане са старењем. Ја бих у ствари најбоље окарактерисао статин терапију као механизам како би се омогућило да остарити брже. Високо просветљујућа Студија је обухватила становништво од старијих људи који су праћени у периоду од 17 година, почев од 1990. године (Тилвис и др., 2011). Истражитељи погледао повезаности између три различите мере холестерола и манифестација пада. Су измерили индикатора у вези са физичким слабост и менталног опадања, као и погледао укупне дуговечности.Поред холестерола, мерене су биометријски повезан са способношћу да синтетизују холестерола (латостерол) и биометријски повезану са способности да апсорбује холестерол кроз црева (ситостерол).

Ниске вредности сва три мере холестерола су повезани сасиромашнијим прогнозе за слабости, менталног опадања и преране смрти. Смањена способност синтетише холестерол показао најјачи корелацију са лошег исхода. Појединци са високим мерама сва три биометрије уживали продужење 4,3 година у животном веку, у поређењу са онима за које све мере биле ниске. Од статини посебно омета способност да синтетизују холестерол, логично је да ће такође довести до повећања слабости, убрзани менталног опадања, и преране смрти.

За оба ALS и срчане инсуфицијенције, преӕивљавања повезана са повишеним нивоом холестерола. Статистички значајна инверзна корелација је пронађена у једној студији о морталитету у срчане инсуфицијенције. За 181 пацијената са срчаним обољењима и срчане инсуфицијенције, половина оних чији холестерола у серуму био испод 200 мг/дл су мртви три године након дијагнозе, док је само 28% пацијената чије холестерола у серуму био изнад 200 мг/дл умро. У другој студији на групи од 488 болесника са дијагнозом ALS, серумски нивои триглицерида и холестерола гладовања су мерени у време дијагнозе (Дорстанд ет ал., 2010). Високе вредности за оба липиди су повезани са побољшаном опстанак, са p-величина < 0.05.

10. Шта да радите уместо да избегавате срчане болести

Ако статини не раде на дуже стазе, шта онда можете учинити да заштитите своје срце од атеросклерозе? Моје лично мишљење је да се морате фокусирати на природне начине да смањите број малих густих LDL честица, које хране плак, и алтернативне начине снабдевања производа који плак производи (више о томе у једном тренутку). Очигледно је да се морате вратити на унос фруктозе, а то значи углавном јести целу храну уместо прерађене хране. Са мање фруктозе, јетра неће морати да производи толико LDL честица са стране понуде. Са стране потражње, можете смањити зависност вашег тела од глукозе и масти као горива тако што ћете једноставно јести храну која је добар извор лактата. Кисела павлака и јогурт садрже много лактата, а млечни производи генерално садрже претечу лактозу, коју ће бактерије црева претворити у лактат, под претпоставком да немате нетолеранцију на лактозу. Напорне физичке вежбе, као што је вежба машине за газећи слој, помоћи ће вам да се ослободите вишка фруктозе и глукозе у крви, са скелетним мишићима који их претварају у много пожељан лактат.

Коначно, имам низ можда изненађујућих препорука које се заснивају на истраживању које сам провео водећи до два рада која се тренутно разматрају (Сенефф3 ет ал, Сенефф4 ет ал.). Моје истраживање је открило увјерљиве доказе да је храњива твар која је најважнија за заштиту срца од атеросклерозе холестерол сулфат. Опсежна литература коју смо провели са колегама и колегама како бисмо произвели ова два рада показује да су масне наслаге које се накупљају у зидовима артерија које воде до срца углавном присутне у сврху издвајања холестерола из глицираних малих густих LDL честица и синтезе холестерола. сулфат из њега, обезбеђујући холестерол сулфат директно у срчани мишић. Разлог за нагомилавање плака је преференцијално у артеријама које воде до срца тако да се срчаном мишићу може обезбедити адекватно снабдевање холестерол сулфатом. У нашим радовима развијамо аргумент да холестерол сулфат игра кључну улогу у цавеоли у липидним сплавовима, у посредовању транспорта кисеоника и глукозе.

Кожа производи холестерол сулфат у великим количинама када је изложена сунчевој светлости. Наша теорија сугерише да кожа заправо синтетише сулфат из сулфида, хватајући енергију од сунчеве светлости у облику сулфатног молекула, тако делујући као соларна батерија. Сулфат се затим шаље у све ћелије тела, које се носе на полеђини молекула холестерола.

Докази о користима од излагања сунцу срцу су убедљиви, што доказује истраживање спроведено да би се истражио однос између географије и кардиоваскуларних болести (Гримес ет ал., 1996). Кроз статистичке податке о популацији, студија је показала конзистентну и упадљиву инверзну линеарну везу између кардиоваскуларних смрти и процјене изложености сунчевој свјетлости, узимајући у обзир постотак сунчаних дана као и ефекте географске ширине и висине. На пример, смртност везана за кардиоваскуларни систем код мушкараца старости између 55 и 64 година била је 761 у Белфасту, Ирска, али само 175 у Тоулоусеу, Француска.

Колестерол сулфат је веома разноврстан. То је растворљиво у води, тако да може слободно да путује у крвоток, и улази у ћелијске мембране десет пута лакше као холестерол, тако да лако може да допуни колестерол ћелијама. Ћелије скелетног и срчаног мишића добро користе сулфат, претварајући га натраг у сулфид, и синтетизирајући ATP у процесу, чиме се добија енергија од сунчеве свјетлости. То смањује оптерећење митохондрија за производњу енергије. Кисеоник ослобођен из молекула сулфата је сигуран извор кисеоника за циклус лимунског оксида у митохондријима.

Према томе, по мом мишљењу, најбољи начин да се избегне болест срца је да се обезбеди обиље алтернативног снабдевања холестерол сулфатом. Прије свега, то значи конзумирање хране која је богата холестеролом и сумпором. Јаја су оптимална храна, јер су добро снабдевени са оба ова хранива. Друго, то значи да морате бити сигурни да ћете имати довољно излагања сунцу на кожи. Ова идеја лети против савјета медицинских стручњака у Сједињеним Државама како би се избјегло сунце због страха од рака коже. Вјерујем да је прекомјерна употреба креме за сунчање значајно допринијела, заједно с вишком потрошње фруктозе, садашњој епидемији срчаних обољења. И природни тен који се развија приликом излагања сунцу нуди далеко бољу заштиту од рака коже од хемикалија у кремама за сунчање.

11. Закључне напомене

Сваки појединац има највише само једну шансу да остари. Када доживите да се ваше тело распада, лако је замислити да је то само због чињенице да напредујете у годинама. Мислим да је најбољи начин да се карактерише терапија статинима да брже расте. Мобилност је велико чудо да је холестерол омогућио код свих животиња. Сузбијањем синтезе холестерола, статински лекови могу уништити ту покретљивост. Ниједна студија није показала да статини побољшавају статистику морталитета од свих узрока. Али нема сумње да ће статини учинити ваше преостале дане на земљи много мање пријатнијим него што би иначе били.

Да бисте оптимизовали квалитет свог живота, повећали очекивани животни век и избегли срчане болести, мој савет је једноставан: проводите значајно време на отвореном; јести здраву храну обогаћену холестеролом, животињску храну као што су јаја, јетра и остриге; јести ферментисане намирнице као што су јогурт и павлака; једите храну богату сумпором као што је лук и бели лук. И на крају, реците “не, хвала” свом лекару када он препоручује терапију статинима.

Референце

[1] K.D. Brandt, P. Dieppe, E. Radin, “Etiopathogenesis of osteoarthritis”. Med. Clin. North Am. 93 (1): 1–24, 2009. 
[2] J. Cable, “Adverse Events of Statins – An Informal Internet–based Study,” JOIMR, 7(1), 2009. 
[3] S. Calaghan, “Caveolae as key regulators of cardiac myocyte beta2 adrenoceptor signalling: a novel target for statins” Research Symposium on Caveolae: Essential Signalosomes for the Cardiovascular System, Proc Physiol Soc 19, SA21, University of Manchester, 2010. 
[4] K.S. Collison, S.M. Saleh, R.H. Bakheet, R.K. Al–Rabiah, A.L. Inglis, N.J. Makhoul, Z.M. Maqbool, M. Zia Zaidi, M.A. Al–Johi and F.A. Al–Mohanna, “Diabetes of the Liver: The Link Between Nonalcoholic Fatty Liver Disease and HFCS–55” Obesity, 17(11), 2003–2013, Nov. 2009. 
[5] J. Dorstand, P. Ku М€hnlein, C. Hendrich, J. Kassubek, A.D. Sperfeld, and A.C. Ludolph. “Patients with elevated triglyceride and cholesterol serum levels have a prolonged survival in amyotrophic lateral sclerosis,” J Neurol. in Press:Published online Dec. 3 2010. 
[6] O. Feron, C. Dessy, J.–P. Desager, andJ.–L. Balligand, “Hydroxy–Metholglutaryl–Coenzyme A Reductase Inhibition Promotes Endothelial Nitric Oxide Synthase Activation Through a Decrease in Caveolin Abundance,” Circulation 103, 113–118, 2001. 
[7] M.R. Goldstein and L. Mascitelli, “Statin–induced diabetes: perhaps, it’s the tip of the iceberg,” QJM, Published online, Nov 30, 2010. 
[8] S.S. Gottlieb, M. Khatta, and M.L. Fisher. “Coenzyme Q10 and congestive heart failure.” Ann Intern Med, 133(9):745–6, 2000. 
[9] J.–P. Gratton, P. Bernatchez, and W.C. Sessa, “Caveolae and Caveolins in the Cardiovascular System,” Circulation Research, 94:1408–1417, June 11, 2004. 
[10] D.S. Grimes, E. Hindle and T. Dyer, “Sunlight, Cholesterol and Coronary Heart Disease,” Q. J. Med89, 579–589, 1996; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8935479 
[11] J. Hagedorn and R. Arora, “Association of Statins and Diabetes Mellitus,” American Journal of Therapeutics, 17(2):e52, 2010. 
[12] T.H. Haines, “Do Sterols Reduce Proton and Sodium Leaks through Lipid Bilayers?” Progress in Lipid Research, 40, 299–324., 2001; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11412894 
[13] T. Kikuchi, N. Oka, A. Koga, H. Miyazaki, H. Ohmura, and T. Imaizumi, “Behavior of Caveolae and Caveolin–3 During the Development of Myocyte Hypertrophy,” J Cardiovasc Pharmacol. 45:3, 204–210, March 2005. 
[14] P.H. Langsjoen and A.M. Langsjoen, “The clinical use of HMG CoA–reductase inhibitors and the associated depletion of coenzyme Q10. A review of animal and human publications.” Biofactors, 18(1):101–111, 2003. 
[15] J. Liu, A. Li and S. Seneff, “Automatic Drug Side Effect Discovery from Online Patient–Submitted Reviews: Focus on Statin Drugs.” Submitted to First International Conference on Advances in Information Mining and Management (IMMM) Jul 17–22, 2011, Bournemouth, UK. 
[16] M. Löhn, M. Fürstenau, V. Sagach, M. Elger, W. Schulze, F.C. Luft, H. Haller, and M. Gollasch, “Ignition of Calcium Sparks in Arterial and Cardiac Muscle Through Caveolae,” Circ. Res. 2000;87;1034–1039 
[17] A. Maguy, T.E. Hebert, and S. Nattel, “Involvement of Lipid rafts and Caveolae in cardiac ion channel function,” Cardiovascular Research, 69, 798–807, 2006. 
[18] B.M. Meador and K.A. Huey, “Statin–Associated Myopathy and its Exacerbation with Exercise,” Muscle and Nerve, 469–79, Oct. 2010. 
[19] C. Minetti, F. Sotgia, C. Bruno, et al., “Mutations in the caveolin–3 gene cause autosomal dominant limb–girdle muscular dystrophy,” Nat. Genet., 18, 365–368, 1998. 
[20] O.B. Nielsen, F. de Paoli, and K. Overgaard, “Protective effects of lactic acid on force production in rat skeletal muscles.” J. Physiology 536(1), 161–166, 2001. 
[21] P.S. Phillips, R.H. Haas, S. Bannykh, S. Hathaway, N.L. Gray, B.J. Kimura, G. D. Vladutiu, and J.D.F. England. “Statin–associated myopathy with normal creatine kinase levels,” Ann Intern Med, October 1, 2002;137:581–5. 
[22] G. de Pinieux, P. Chariot, M. Ammi–Said, F. Louarn, J.L. LeJonc, A. Astier, B. Jacotot, and R. Gherardi, “Lipid–lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG–CoA reducase inhibitors on serum ubiquinone and blood lactate/pyruvate ratios.” Br. J. Clin. Pharmacol. 42: 333–337, 1996. 
[23] R.A. Robergs, F. Ghiasvand, and D. Parker, “Biochemistry of exercise–induced metabolic acidosis.”Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 287: R502–R516, 2004. 
[24] G. Saher, B. Br$uuml;gger, C. Lappe–Siefke, et al. “High cholesterol level is essential for myelin membrane growth.” Nat Neurosci 8:468–75, 2005. 
[25] S. Seneff, G. Wainwright, and L. Mascitelli, “Is the Metabolic Syndrome Caused by a High Fructose, and Relatively Low Fat, Low Cholesterol Diet?” Archives of Medical Science, 7(1), 8–20, 2011; DOI: 10.5114/aoms.2011.20598 
[26] S. Seneff, G. Wainwright, and L. Mascitelli, “Nutrition and Alzheimer’s Disease: the Detrimental Role of a High Carbohydrate Diet,” In Press, European Journal of Internal Medicine, 2011. 
[27] S. Seneff, G. Wainwright and B. Hammarskjold, “Cholesterol Sulfate Supports Glucose and Oxygen Transport into Erythrocytes and Myocytes: a Novel Evidence Based Theory,” submitted to Hypotheses in the Life Sciences. 
[28] S. Seneff, G. Wainwright and B. Hammarskjold, “Atherosclerosis may Play a Pivotal Role in Protecting the Myocardium in a Vulnerable Situation,” submitted to Hypotheses in the Life Sciences. 
[29] H. Sinzinger and J. O’Grady, “Professional athletes suffering from familial hypercholesterolaemia rarely tolerate statin treatment because of muscle problems.” Br J Clin Pharmacol 57,525–528, 2004. 
[30] E.J. Smart, G.A. Graf, M.A. McNiven, W.C. Sessa, J.A. Engelman, P.E. Scherer, T. Okamoto, and M.P. Lisanti, “Caveolins, Liquid–Ordered Domains, and Signal Transduction,” Molecular and Cellular Biology19,7289–7304, Nov. 1999. 
[31] A.J. Shyam Kumar, S.K. Wong, and G. Andrew, “Statin–induced muscular symptoms : A report of 3 cases.” Acta Orthop. Belg. 74, 569–572, 2008. 
[32] M.A. Silver, P.H. Langsjoen, S. Szabo, H. Patil, and A. Zelinger, “Effect of atorvastatin on left ventricular diastolic function and ability of coenzyme Q10 to reverse that dysfunction.” The American Journal of Cardiology, 94(10):1306–1310, 2004. 
[33] Y. Sunada, H. Ohi, A. Hase, H. Ohi, T. Hosono, S. Arata, S. Higuchi, K. Matsumura, and T. Shimizu, “Transgenic mice expressing mutant caveolin–3 show severe myopathy associated with increased nNOS activity,” Human Molecular Genetics 10(3) 173–178, 2001. http://hmg.oxfordjournals.org/content/10/3/173.abstract 
[34] M. J. Taggart, “The complexity of caveolae: a critical appraisal of their role in vascular function,”Research Symposium on Caveolae: Essential Signalosomes for the Cardiovascular System, Proc Physiol Soc 19, SA21, University of Manchester, 2010. 
[35] P. Thavendiranathan, A.Bagai, M.A. Brookhart, and N.K. Choudhry, “Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy: a meta–analysis of randomized controlled trials,” Arch Intern Med. 166(21), 2307–13., Nov 27, 2006. 
[36] R.S. Tilvis, J.N. Valvanne, T.E. Strandberg and T.A. Miettinen “Prognostic significance of serum cholesterol, lathosterol, and sitosterol in old age; a 17–year population study,” Annals of Medicine, Early Online, 1–10, 2011. 
[37] J. Tong, P.P. Borbat, J.H. Freed, and Y. Shin, “A scissors mechanism for stimulation of SNARE–mediated lipid mixing by cholesterol.” Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:5141–6. 
[38] L. Vila, A. Rebollo, G.S. AД‘alsteisson, M. Alegret, M. Merlos, N. Roglans, and J.C. Laguna, “Reduction of liver fructokinase expression and improved hepatic inflammation and metabolism in liquid fructose–fed rats after atorvastatin treatment,” Toxicology and Applied Pharmacology 251, 32–40, 2011. 
[39] Walley T., Folino–Gallo P., Stephens P et al, “Trends in prescribing and utilisation of statins and other lipid lowering drugs across Europe 1997–2003,” Br J Clin Pharmacol 60, 543–551, 2005. 
[40] K.A. Weant and K.M. Smith, “The Role of Coenzyme Q10 in Heart Failure,” Ann Pharmacother, 39(9), 1522–6, Sep. 2005. 
[41] F. R. Westwood, A. Bigley, K. Randall, A.M. Marsden, and R.C. Scott, “Statin–induced muscle necrosis in the rat: distribution, development, and fibre selectivity,” Toxicologic Pathology, 33:246–257, 2005.