ПРОВЕДЕНИЕ КАЧЕСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ (утв. Минздравсоцразвития РФ 10.08.2004)


Утверждаю
Заместитель Министра
здравоохранения
и социального развития
Российской Федерации
В.И.СТАРОДУБОВ
10 августа 2004 года
ПРОВЕДЕНИЕ КАЧЕСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ
Список обозначений
AUC - площадь под кривой "концентрация действующего вещества -
время";
AUC - площадь под кривой "концентрация действующего вещества
t
- время" в интервале времени от 0 до момента (t) отбора последней
пробы биоматериала;
AUG - площадь под кривой "концентрация действующего вещества
б.
- время" в интервале времени от 0 до бесконечности;
AUC - площадь под кривой "концентрация действующего
тау,ss
вещества - время" в пределах интервала дозирования в стационарных
условиях (ss) при многократном введении лекарственного средства;
С - концентрация действующего вещества;
С - максимальная концентрация действующего вещества;
max
C - минимальная концентрация действующего вещества;
min
C - средняя концентрация действующего вещества в
ss
стационарных условиях;
C - концентрация действующего вещества в момент t;
t
CV - коэффициент вариации;
f - относительная степень всасывания (относительная
биодоступность) лекарственного средства, определяемая отношением
AUC / AUC ;
б.,T б.,R
f" - относительная степень всасывания лекарственного средства,
определяемая отношением AUC / AUC или AUC /
t,T t,R тау,ss,T
AUC ;
тау,ss,R
f" - отношение C / C ;
max,T max,R
k - константа элиминации лекарственного средства;
el
R - препарат сравнения;
Т - исследуемый препарат;
t - время от момента приема (введения) лекарственного
препарата;
t - время достижения максимальной концентрации действующего
max
вещества;
Т - период полувыведения лекарственного средства;
1/2
T > C - период времени, в течение которого концентрация
ss
лекарственного средства превышает C ;
ss
T > 75% C - период времени, в течение которого концентрация
max
лекарственного средства превышает 75% от С ;
max
мю - генеральное среднее показателя для исследуемого
T
препарата;
мю - генеральное среднее показателя для препарата сравнения;
R
2
сигма - средний квадрат "ошибки", или остаточная
внутрииндивидуальная вариация;
тау - интервал дозирования.
Введение
Оценка биоэквивалентности ("фармакокинетической эквивалентности") лекарственных средств является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) лекарственных средств, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных лекарственных средств. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований.
Настоящие Методические указания разработаны в соответствии со ст. 21 Конституции Российской Федерации, Федеральным законом "О лекарственных средствах" от 22.06.1998 N 86-ФЗ, Федеральным законом "О техническом регулировании" от 27.12.02 N 184-ФЗ, Правилами клинической практики в Российской Федерации (утверждены Приказом Минздрава России от 19.06.2003 N 266), Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (редакция, одобренная 52 сессией Генеральной ассамблеи в Эдинбурге, Шотландия, 2000).
В настоящей редакции Методических указаний уточнены формы лекарственных средств, для которых проводятся исследования биоэквивалентности, методики исследования биоэквивалентности и принципы анализа фармакокинетических данных при многократном введении лекарственных средств, процедура статистической оценки результатов исследования биоэквивалентности и т.д.
1. Терминология
Биодоступность
Биодоступность отражает количество неизмененного действующего вещества, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно исходной дозы лекарственного средства.
Биоэквивалентность
Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства.
Исследования биоэквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) не рассматриваются как альтернатива испытаниям фармацевтической эквивалентности - эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств по качественному и количественному составу, оцениваемой по фармакопейным тестам, поскольку фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. Вместе с тем исследования биоэквивалентности предполагают, что фармакокинетически эквивалентные (биоэквивалентные) оригиналу воспроизведенные лекарственные средства обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, т.е. что они являются терапевтическими эквивалентами.
2. Объекты исследований
Объектами исследований биоэквивалентности являются воспроизведенные лекарственные средства, предназначенные для приема внутрь, накожной аппликации, ректального введения, при условии, что их действие опосредовано появлением действующего вещества в системном кровотоке. Оценка биоэквивалентности проводится для всех лекарственных форм пролонгированного действия; форм, обеспечивающих немедленное высвобождение лекарственного средства при приеме внутрь (таблетки, капсулы, суспензии и др., за исключением растворов); трансдермальных терапевтических систем; ректальных и вагинальных суппозиториев, а также комбинированных лекарственных препаратов (по основным компонентам). Исследования биоэквивалентности не проводятся для лекарственных средств, предназначенных для введения путем ингаляции.
В качестве препарата сравнения следует использовать соответствующее оригинальное лекарственное средство, зарегистрированное в Российской Федерации.
Содержание действующего вещества в исследуемом лекарственном средстве и препарате сравнения не должно отличаться более чем на 5%.
3. Испытуемые
Оценка биоэквивалентности всех лекарственных средств, за исключением психотропных и средств, применяемых при ВИЧ-инфекции, проводится на здоровых добровольцах. Соответствующие исследования психотропных средств, а также средств, применяемых при ВИЧ-инфекциях, могут выполняться на психических больных в период ремиссии заболевания и ВИЧ-инфицированных.
В случае, если после однократного приема лекарственного средства высока вероятность возникновения серьезных побочных эффектов, исследования по биоэквивалентности могут быть заменены оценкой относительной биодоступности препарата на крупных лабораторных животных (Приложение 5).
3.1. Критерии включения добровольцев в исследования
В качестве здоровых добровольцев могут привлекаться лица обоего пола в возрасте от 18 до 45 лет, отвечающие следующим критериям:
- верифицированный диагноз: "здоров" по данным стандартных клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования;
- масса тела не выходит за пределы +/- 15% по весо-ростовому индексу Кетле;
- для женщин - отрицательный тест на беременность и согласие придерживаться адекватных методов контрацепции; в случае использования гормональных контрацептивов они должны быть отменены не менее чем за 2 месяца до начала исследования.
3.2. Критерии исключения добровольцев из исследований:
- отягощенный аллергологический анамнез;
- лекарственная непереносимость;
- хронические заболевания сердечно-сосудистой, бронхолегочной, нейроэндокринной системы, а также заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, почек, крови;
- хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте (за исключением аппендэктомии);
- острые инфекционные заболевания менее чем за 4 недели до начала исследования;
- регулярный прием лекарственных препаратов менее чем за 2 недели до начала исследования;
- прием лекарственных препаратов, оказывающих выраженное влияние на гемодинамику, функцию печени и др. (барбитураты, омепразол, циметидин и т.д.), менее чем за 30 дней до начала исследования;
- донорство (450 мл крови или плазмы и более) менее чем за 2 месяца до начала исследования;
- прием более чем 10 ед. алкоголя в неделю (1 ед. алкоголя эквивалентна 1/2 л пива, 200 мл вина или 50 мл спирта) или анамнестические сведения об алкоголизме, наркомании, злоупотреблении лекарственными препаратами;
- курение более 10 сигарет в день;
- участие в I фазе клинического испытания препаратов менее чем за 3 месяца до начала исследования.
3.3. Этические аспекты исследований биоэквивалентности
Участие здоровых испытуемых и больных в исследованиях биоэквивалентности лекарственных препаратов является добровольным. Доброволец (волонтер) имеет право отказаться от участия в проводимых исследованиях на любой его стадии. Этические нормы проведения испытаний биоэквивалентности регламентированы соответствующими документами. Этическую экспертизу клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов проводит Комитет по этике при федеральном органе контроля качества лекарственных средств. Добровольцы, включенные в исследование биоэквивалентности, подписывают письменное информированное согласие, один экземпляр которого выдается добровольцу наряду с "Информацией для добровольцев, участвующих в исследовании биоэквивалентности лекарственного препарата" (Приложения 1 и 2).
3.4. Группа исследователей-клиницистов
Для проведения исследований биоэквивалентности выделяются сотрудники, контролирующие состояние здоровья добровольцев, соблюдение режима, организацию питания, установку катетеров, отбор образцов крови и их обработку, оказывающие при необходимости экстренную медицинскую помощь. В состав группы обязательно должны входить врач-исследователь (1 - 2) и медицинская сестра (1 - 2).
3.5. Формирование банка добровольцев
Банк добровольцев формируется в соответствии с критериями включения в исследования и исключения из исследований, указанными в разделах 3.1 и 3.2.
В беседе с врачом-исследователем доброволец должен получить следующую информацию:
- цель исследования;
- наличие разрешения на проведение исследования;
- длительность исследования;
- условия отбора проб крови;
- условия, в которых будет находиться доброволец во время исследования, пищевом и водном режиме;
- ограничения в приеме лекарств во время исследования;
- возможность оказания медицинской помощи во время и после исследования;
- условия страхования и вознаграждения.
Если доброволец включается в банк данных, на него заводится индивидуальная карта, где указываются:
- Ф.И.О., возраст, адрес, телефон, паспортные данные;
- медицинский анамнез (с указанием хронических заболеваний и аллергологический анамнез);
- перенесенные заболевания, по поводу которых доброволец находился на стационарном лечении.
В индивидуальной карте регистрируется участие добровольца во всех клинических исследованиях лекарственных средств.
3.6. Формирование группы добровольцев для проведения исследований биоэквивалентности конкретного лекарственного средства
За 1 неделю до начала испытаний добровольцы, привлекаемые к исследованиям конкретного лекарственного препарата, приглашаются в исследовательский центр. Врач-исследователь проводит с ними беседу, в ходе которой повторно собирается медицинский анамнез и проводится оценка соответствия добровольцев критериям включения в исследование (в соответствии с п. п. 3.1 и 3.2).
Затем добровольцу предоставляется информация о:
- фармакологической группе, к которой относится исследуемое лекарственное средство;
- механизме его действия;
- показаниях к применению лекарственного средства;
- возможных нежелательных эффектах;
- пути введения и дозе;
- режиме питания перед началом исследования;
- режиме дня во время проведения исследования;
- времени прибытия в исследовательский центр;
- длительности исследования;
- размере вознаграждения за участие в исследовании;
- условиях страхования, компенсации и лечения в случае причинения ущерба здоровью в связи с проведением исследования.
Добровольцу гарантируют, что при необходимости ему будет оказана квалифицированная медицинская помощь как во время, так и после проведения исследования биоэквивалентности, а также о том, что информация о нем, полученная в ходе исследований, будет иметь конфиденциальный характер. После этого доброволец для участия в исследовании должен подписать "Информированное согласие добровольца", копия которого выдается добровольцу наряду с "Информацией для добровольцев, участвующих в исследовании биоэквивалентности лекарственного препарата".
3.7. Скрининговое обследование добровольцев до начала исследований
После подписания информированного согласия проводится клиническое и параклиническое обследование добровольцев, включающее врачебный осмотр с учетом особенностей ожидаемого действия изучаемого лекарственного средства, а также следующие лабораторные тесты:
- клинический анализ крови;
- клинический анализ мочи;
- биохимический анализ крови (общий белок, билирубин, креатинин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, глюкоза, холестерин);
- анализ крови на ВИЧ, сифилис, вирусный гепатит В и С;
- ЭКГ;
- для женщин - тест на беременность.
Результаты обследования заносятся в индивидуальные карты добровольцев. По результатам клинического осмотра и лабораторных тестов врач-исследователь делает заключение, на основании которого доброволец допускается или не допускается к исследованию биоэквивалентности. Врач-исследователь составляет список добровольцев и передает его лицу, ответственному за проведение исследования. Проводится рандомизация добровольцев, после чего каждому из них присваивается номер, регистрируемый в индивидуальной карте.
3.8. Подготовка клинического блока
Клинический блок, где будут находиться добровольцы, должен

ПРИКАЗ ЦБ РФ от 10.08.2004 n ОД-612 ОБ ОТЗЫВЕ ЛИЦЕНЗИИ НА ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ БАНКОВСКИХ ОПЕРАЦИЙ У КОММЕРЧЕСКОГО БАНКА ДИАЛОГ-ОПТИМ (ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ), БАНК ДИАЛОГ-ОПТИМ (ООО) (Г. МОСКВА)  »
Постановления и Указы »
Читайте также